Natsir kemudian terlibat pemberontakan PRRI yang membuatnya sempat dipenjara. Setelah dibebaskan pada tahun 1966, Natsir terus mengkritisi pemerintah yang saat itu telah dipimpin Soeharto hingga membuatnya dicekal.
Natsir banyak menulis tentang pemikiran Islam. Dia aktif menulis di majalah-majalah Islam setelah karya tulis pertamanya diterbitkan pada tahun 1929; hingga akhir hayatnya dia telah menulis sekitar 45 buku dan ratusan karya tulis lain.
Dia memandang Islam sebagai bagian tak terpisahkan dari budaya Indonesia. Dia mengaku kecewa dengan perlakuan pemerintahan Soekarno dan Soeharto terhadap Islam.
Selama hidupnya, dia dianugerahi tiga gelar doktor honoris causa, satu dari Lebanon dan dua dari Malaysia. Pada tanggal 10 November 2008, Natsir dinyatakan sebagai pahlawan nasional Indonesia. Natsir dikenal sebagai menteri yang 'tak punya baju bagus, jasnya bertambal'.
Dia dikenang sebagai menteri yang tak punya rumah dan menolak diberi hadiah mobil mewah.