Di tahun 1919-1922 Ratulangi menjadi guru sekolah menengah pertama di Yogyakarta. Ia merupakan orang Indonesia pertama yang menduduki jabatan guru di masanya. Dan Pada tahun 1922-1924 Dr Ratulangi diangkat menjadi Direktur Maskapai Asuransi Indonesia di Bandung. Di tahun yang sama, dia diangkat sebagai Sekretaris Dewan Minahasa di Manado.
Banyak tindakan Dr Ratulangi yang menguntungkan rakyat Minahasa. Dia berhasil menghapuskan kerja paksa (rodi), menyelenggarakan transmigrasi, mendirikan yayasan dana belajar dan sebagainya. Setelah beberapa bulan kemudian,di tahun 1927 rakyat Minahasa memilih Dr. Ratulangi menjadi wakilnya untuk duduk sebagai anggota Volksrad (Dewan Rakyat).
Pada tahun 1944, ia dipindahkan ke Sulawesi Selatan untuk menjadi penasihat pemerintah militer di Makassar, yang termasuk wilayah timur yang dikendalikan oleh Angkatan Laut Jepang. Pada bulan Juni 1945, Ratulangi mendirikan sebuah organisasi bernama Sumber Darah Rakyat (SUDARA). Dia menggunakan organisasi ini untuk membangkitkan sentimen nasionalis di Sulawesi dalam mengantisipasi kemungkinan kemerdekaan dalam waktu dekat.
Pada awal Agustus 1945, Ratulangi diangkat sebagai salah satu anggota Panitia Persiapan Kemerdekaan Indonesia (PPKI) mewaliki Sulawesi. Pada saat Soekarno memproklamasikan Kemerdekaan Indonesia, Ratulangi hadir dalam upacara tersebut karena Ratulangi baru saja tiba di Batavia bersama para anggota PPKI lainnya dari wilayah timur untuk mengikuti rapat PPKI.
Rapat PPKI yang diadakan pada hari berikutnya menghasilkan Undang-Undang Dasar Republik Indonesia dan pengangkatan secara aklamasi Soekarno dan Mohammad Hatta sebagai Presiden dan Wakil Presiden. Rapat-rapat itu juga membagi Indonesia ke dalam wilayah-wilayah administratif di mana Ratulangi diangkat menjadi Gubernur Sulawesi yang berpusat di Makassar.