Sultan Hasanuddin juga memimpin perjuangan melawan penjajah di daerah Makassar. Ia naik tahta sejak 1653 M dan di tangan ia inilah kerajaan Gowa Tallo mencapai puncak kejayaan.
Saat itu, Makassar berhasil meluaskan wilayah kekuasaan dan menguasai daerah-daerah subur, bahkan hingga ke NTB. Sementara perkembangan kerajaan di bidang sosial masa pemerintahan Sultan Hasanudin adalah memajukan pendidikan dan kebudayaan Islam sehingga banyak murid yang belajar agama Islam ke Banten.
Sultan Hasanuddin adalah sosok raja yang sangat anti terhadap dominasi asing. Oleh karena itu, dirinya menentang kehadiran VOC yang kala itu telah berkuasa di Ambon.
Ia juga yang memimpin peperangan melawan VOC di daerah Maluku, dan berhasil memporak-porandakan pasukan Belanda. Hingga akhirnya Belanda mengakhiri peperangan dengan melakukan politik adu domba antara Kerajaan Gowa-Tallo dengan Kerajaan Bone.
Kondisi ini terus berlanjut hingga akhirnya Kerajaan Gowa-Tallo mengakui kekalahannya dan menandatangani Perjanjian Bongaya pada tahun 1667. Pada saat ini juga, akhirnya Sultan Hasanuddin turun tahta dan menyerahkan kekuasaannya kepada Sultan Amir Hamzah.