Nainggolan mengawali karier sepakbola di level juniornya bersama akademi lokal, Germinal Beerschot pada tahun 2000. Di tim tersebut ia sempat bermain di level U-19.
Lalu, pada tahun 2005, Nainggolan memutuskan untuk mengundi nasib ke Italia dan bergabung dengan klub amatir Piacenza. Ia akhirnya mengawali debut profesional bersama tim senior klub tersebut pada musim 2007-2008.
Nainggolan semakin mendapatkan sorotan usai gabung ke Cagliari pada musim 2010/2011. Bersama klub yang bermarkas di Unipol Domus itu ia mampu bermain di 188 laga dan mencetak 14 gol di semua kompetisi.
Atas penampilan gemilang Nainggolan di Cagliari itulah yang membuat eks pemain Piacenza itu dipinjamkan ke AS Roma di pertengahan musim 2013/2014. Pada akhirnya, ia pun dibeli permanen semusim berselang dengan tebusan mahar 15 juta euro atau sekitar Rp260 juta.
Adapun, musim terbaik Nainggolan bersama AS Roma didapat pada musim 2017/2018. Di musim terakhir bersama Il Lupi itu, pengoleksi 30 caps di Timnas Belgia itu antarkan timnya melangkah ke babak semifinal Liga Champions.