Dia mengawali kariernya dengan bermain untuk SC Salgueiros dari tahun 2003-2007. Kemudian dia melanjutkannya dengan membela CJ Boavista dari 2007-2008. Kemudian SC Salgueiros Porto dari 2008-2010, dan Padroense FC dari 2010-2011.
Lalu dia merintis karier profesionalnya seniornya di FC Porto dari 2013-2017. Selama bersama Porto, dia telah melakoni sebanyak 125 penampilan dengan koleksi 41 gol.
Setelah itu, dia dipinang oleh AC Milan pada Juni 2017. Andre Silva diberi nomor punggung 9, yang sebelumnya dikenakan oleh Gianluca Lapadula.
Sayangnya memakai nomor keramat AC Milan membuat penampilannya kurang bersinar di San Siro. Akibatnya I Rossoneri meminjamkannya ke Sevilla. Di Spanyol Andre Silva bermain cukup apik dengan membukukan 15 gol dan 8 assist dari 39 pertandingan.
Pada 2 September 2019, Silva lalu dipinjamkan Eintracht Frankfurt dengan kontrak pinjaman dua tahun dan ditukar dengan Ante Rebic. Baru pada 10 September 2020, Andre Silva dikontrak secara tetap oleh tim tersebut. Dari total 45 laga bersama Eintracht Frankfurt, Silva mampu membukukan 45 gol dan 15 assist dari 71 pertandingan di semua ajang.