Karier di dunia politik dimulai sejak terpilih menjadi wakil bupati Puncak Jaya berpasangan dengan Eliezer Renmaur pada periode 2001 sampai 2005.
Pada 2006, Lukas Enembe kemudian maju sebagai calon gubernur provinsi Papua. Kala itu, dia harus mengakui keunggulan Barnabas Suebu yang terpilih.
Pada Pemilu 2013, Lukas Enembe akhirnya berhasil terpilih sebagai orang nomor satu di Papua didampingi oleh wakilnya Klemen Tinal. Setelahnya, dia kembali terpilih sebagai gubernur Papua untuk periode 2018-2023.
Enembe bersama wakilnya Klemen Tinal memenangkan Pilkada 2018 pada 27 Juli 2018. Sehingga mereka menjabat dalam dua periode berturut-turut.
Sebelumnya, Pengadilan Tinggi (PT) DKI Jakarta memperberat hukuman Lukas Enembe diperberat menjadi 10 tahun penjara dari sebelumnya 8 tahun penjara.
Putusan ini diketuk pada Kamis (7/12/2023) oleh majelis hakim yang dipimpin oleh Hakim Tinggi Herri Swantoro dengan anggota Hakim Tinggi Anthon R Saragih dan Brhotma Maya Marbun.