Pada tahun 2019, Mahfud MD diangkat sebagai Menteri Koordinator Bidang Politik, Hukum, dan Keamanan Republik Indonesia (Menkopolhukam).
Setelah menyelesaikan masa jabatannya sebagai menteri, Mahfud terlibat dalam politik praktis. Awalnya, ia bergabung dengan Partai Amanat Nasional (PAN). Namun, dalam Pemilu 2004, Mahfud MD beralih ke Partai Kebangkitan Bangsa (PKB) dan menjadi anggota DPR RI di Komisi III hingga tahun 2006.
Kemudian, Mahfud MD melanjutkan kiprahnya di DPR RI, dengan menjabat di Komisi I (2006-2007) dan Komisi III (2007-2008). Selain itu, dia pernah menjabat sebagai Wakil Ketua Badan Legislatif DPR RI pada tahun 2007-2008.
Meskipun sibuk sebagai anggota DPR, Mahfud MD tetap mengemban tanggung jawab sebagai Rektor Universitas Islam Kadiri hingga tahun 2006.
Selain itu, pasangan Cawapres Ganjar Pranowo ini juga memiliki pengalaman sebagai seorang hakim Mahkamah Konstitusi Republik Indonesia. Selama menjabat di MK, Mahfud merasa bahwa menjadi seorang ahli hukum tata negara adalah panggilan hatinya. Ia memiliki ketertarikan yang kuat terhadap perkembangan Mahkamah Konstitusi.