Portugis memusatkan perhatiannya pada bagian Timur Nusantara. Portugis berusaha menanamkan kekuasaannya di daerah Maluku supaya bisa memonopoli perdagangan di sana.
Namun tindakan dan perlakuan Portugis yang sewenang-wenang dan kejam membuat masyarakat Maluku melakukan perlawanan.Perlawanan itu semakin membara setelah Portugis membunuh Sultan Hairun dari Kerajaan Ternate.
Sultan Baabullah menjadi pemimpin perlawanan ini. Ia merupakan putra dari Sultan Hairun. Perlawanan ini berakhir dengan kekalahan Portugis sehingga negara yang pernah menjajah Indonesia ini diusir dari Maluku pada 1575.
Spanyol masuk ke Indonesia melalui Maluku pada tahun 1521 dengan tujuan yang sama dengan Portugis, yakni menjelajah dan menguasai perdagangan rempah di Maluku. Karena kedatangan Spanyol ini, terjadi persaingan dan perselisihan dengan Portugis
Kehadiran Spanyol menjadikan Portugis merasa terganggu dalam memonopoli perdagangan rempah-rempah di Maluku. Portugis dan Spanyol didukung oleh kerajaan besar saat itu. Portugis didukung Ternate, dan Spanyol didukung Tidore.