Sebelum dikenal luas, dia lebih dulu muncul sebagai bintang tamu di sejumlah serial populer seperti Saved by the Bell, Married... with Children, dan Charmed.
Dia juga tampil di layar lebar lewat film X-Men: The Last Stand, serta membintangi satu musim drama medis Gideon's Crossing yang berumur pendek.
Kesempatan besar datang pada pertengahan 2000-an ketika dia dipercaya memerankan Dr. Mark Sloan alias 'McSteamy' dalam Grey’s Anatomy. Karakter dokter bedah plastik yang karismatik itu langsung mencuri perhatian penonton.
Dia memainkan peran tersebut dari 2006 hingga 2012, dan sempat kembali muncul pada 2021. Peran itu menjadi titik balik kariernya sekaligus mengukuhkan namanya sebagai salah satu aktor televisi papan atas.
Lebih lanjut, pada 2014 Eric membintangi serial aksi The Last Ship sebagai Tom Chandler, kapten kapal perusak Angkatan Laut AS yang bertahan setelah bencana global. Namun pada 2017, produksi sempat dihentikan sementara karena Eric berjuang melawan depresi.
Dia kemudian melakukan transformasi total saat memerankan Cal Jacobs dalam drama HBO Euphoria pada 2019. Dalam serial tersebut, dia memerankan sosok pria beristri dengan kehidupan kompleks dan penuh konflik. Peran ini memperlihatkan sisi aktingnya yang lebih gelap dan mendalam.