Atas saran seorang teman, dia kemudian menghadiri kursus wasit. Ia memulai debutnya sebagai wasit profesional pada tahun 1977. Dalam kurun waktu tiga tahun, ia berhasil mencapai jenjang tertinggi kompetisi regional, sembari melaksanakan wajib militer.
Pada tahun 1988, kariernya melejit secara pesat. Hingga akhirnya ia dipromosikan ke divisi nasional tingkat tiga, Serie C1 dan Serie C2. Setelah tiga musim, ia kembali dipromosikan untuk memimpin pertandingan Serie B dan Serie A.
Setelah memimpin 43 pertandingan Serie A ia ditempatkan di Daftar Wasit FIFA. Ini awal puncak kariernya sebagai wasit sepak bola. Wasit yang sangat disegani oleh seluruh orang di lapangan ini lalu dialokasikan ke lima pertandingan di Olimpiade 1996, termasuk final antara Nigeria dan Argentina.
Tiga tahun kemudian, Pierluigi Collina ditugaskan untuk memimpin 2 pertandingan sepak bola terbesar di dunia, yakni Final Liga Champions UEFA 1999 antara Bayern Munich vs Manchester United, dan final Piala Dunia 2002 antara Brasil vs Jerman.
Pamor Pierluigi Collina terkenal sebagai wasit sangat dihormati oleh para pemain, manajer, dan penggemar. Memiliki rasa keadilan tinggi, tenang, kharismatik, dan tegas membuat siapa saja rikuh di hadapannya.