Dia kemudian mengawali kariernya di NBA setelah Cleveland Cavaliers merekrutnya pada tahun 2003. Selama musim pertamanya, James tampil sangat baik. Dia rata-rata mengumpulkan 20,9 poin, 5,5 rebound, dan 5,9 assist per pertandingan. Hal itu membuat dirinya meraih gelar NBA Rookie of the Year musim tersebut.
Hingga pada akhirnya, James turut membawa Cleveland ke final pertama pada tahun 2007 melawan San Antonio Spurs. Namun, Cleveland saat itu harus kalah dari San Antonio Spurs.
Selama di Cleveland, James juga menorehkan 2 gelar Most Valuable Player (MVP). Namun, ia sama sekali belum bisa membawa timnya jadi juara.
Hal itu membuat LeBron James akhirnya meninggalkan tim Cavaliers untuk Miami Heat pada tahun 2010. Momen perpindahannya ini sempat menuai kontroversi. Bahkan tak sedikit fans yang kecewa karena menganggap LeBron James pengkhianat. Hingga ada satu momen ketika jersey nomor 23 yang dikenakan LeBron James di Cleveland dibakar oleh fans.
Bersama Miami Heat, LeBron James bermain selama 4 musim dan berhasil memenangkan kejuaraan back-to-back pada tahun 2012 dan 2013.