Kemudian dia sempat menjadi guru honorer di Baturetno dan Solo. Selain itu, dia juga sempat menjadi redaktur Suara Muhammadiyah dan anggota Persatuan Wartawan Indonesia.
Semasa hidupnya dia menjadi dosen di beberapa perguruan tinggi termasuk di luar negeri seperti Dosen senior (pensyarah kanan) di Universitas Kebangsaan Malaysia pada 1990-1994 dan Profesor tamu di McGill University, Kanada pada 1992-1994.
Dia juga sempat menjadi Wakil Ketua PP Muhammadiyah pada 1995-1998 dan Ketua Umum PP Muhammadiyah pada 2000- 2005. Usai meninggalkan posisi jabatan Ketum PP Muhammadiyah, dia lebih aktif di Maarif Institute yang juga didirikannya.
Kini, Buya Syafii telah berpulang. Menteri Koordinator Politik, Hukum dan Keamanan Mahfud MD mengatakan, umat Islam dan bangsa Indonesia pada umumnya kehilangan seorang tokoh besar.
"Ummat Islam dan bangsa Indonesia kehilangan lg salah seorang tokoh besarnya," ujar Mahfud.
Dia mendoakan agar Buya Syafii diampuni segala dosanya dan mendapatkan surga-Nya.