Pada era kolonial Belanda, Ponpes Lirboyo menjadi basis perlawanan spiritual. Santri Lirboyo aktif dalam pergerakan NU, yang didirikan pada 1926. KH Abdul Karim, sebagai bagian dari jaringan ulama NU, mendidik santri dengan semangat nasionalisme. Saat Jepang menduduki Indonesia (1942-1945), pesantren ini tetap bertahan meski dibatasi.
Puncak kontribusi terjadi pada Resolusi Jihad NU 1945. Santri Lirboyo ikut berjuang melawan penjajah, termasuk dalam Pertempuran Surabaya 10 November 1945. Banyak alumni menjadi pejuang, seperti KH Anwar Manshur (generasi selanjutnya) yang aktif di NU. Pada 1964, Madrasah Tsanawiyah Al Khoziny didirikan, menandai integrasi pendidikan formal dengan salafiyah.
Pasca-kemerdekaan, pesantren berkembang pesat. Pada 1970-an, dibangun madrasah aliyah dan perguruan tinggi. Kini, di bawah pimpinan KH M. Anwar Manshur (cucu KH Abdul Karim), pesantren memiliki 15 lembaga pendidikan: dari TK hingga perguruan tinggi, termasuk Ma'had Aly dan Institut Agama Islam Al Khoziny. Santri mencapai ribuan, dengan fokus kitab kuning dan tarekat Qadiriyah wa Naqsyabandiyah.
Itulah sekelumit sejarah Pondok Pesantren Lirboyo yang banyak melahirkan tokoh Islam terkemuka dan moderat.