Dari pernikahannya dengan Khadijah, Rasulullah dikaruniai dua orang anak laki-laki bernama Qasim dan Abdullah dan empat orang anak perempuan bernama Zainab, Ruqayyah, Umum Kultsum dan Fathimah. Namun, semua anak laki-laki Rasulullah meninggal dunia saat masih anak-anak.
Nabi Muhammad kala itu sering menyendiri di tempat sepi. Pada 17 Ramadhan 611 M, ia pun diangkat menjadi nabi dan rasul. Wahyu pertama Nabi Muhammad diterima saat berada di Gua Hira, Jabal Nur.
Mendapati hal itu, Nabi Muhammad pun pulang dan menceritakannya kepada Khadijah. Ia pun berkata, "Bergembiralah suamiku. Demi Dzat yang nyawaku ini berada dalam genggaman-Nya. Dia tidak akan menghinakanmu selama-lamanya. Engkau telah diangkat menjadi nabi bagi umat ini."
Khadijah pun pergi menemui pamannya bernama Waraqah, seorang pemaham Injil dan Taurat dan menceritakan kisah Nabi Muhammad. "Sungguh suamimu (Muhammad) telah mendapat wahyu, sebagaimana wahyu pernah datang kepada Nabi Musa. Sesungguhnya, dia akan menjadi Rasul umat ini," kata Waraqah.
Rasulullah pun mulai berdakwah diam-diam. Dakwah pertamanya dilakukan kepada istrinya, Khadijah, Ali bin Ali Thalib (sepupunya) Zaid bin Haritsah (seorang budak yang diangkat sebagai anak), Abu Bakar, Usman bin Affan dan Bilal bin Rabah.