Pada 2006, dia mencatat sejarah dengan menjadi perempuan pertama yang menjabat Ketua Majelis Nasional, posisi strategis yang memperkuat pengaruhnya di pemerintahan.
Setelah Nicolas Maduro menjabat Presiden Venezuela pada 2013, peran Cilia Flores semakin signifikan. Dia dijuluki “first combatant” oleh pendukungnya, istilah yang menggambarkan keterlibatan aktifnya dalam urusan politik, bukan sekadar sebagai ibu negara.
Flores juga dikenal sering mendampingi Maduro dalam forum-forum internasional dan kegiatan politik penting.
Namun, nama Cilia Flores tak lepas dari berbagai kontroversi. AS dan negara-negara Barat menuduhnya terlibat dalam praktik korupsi, penyalahgunaan kekuasaan, serta jaringan kejahatan terorganisasi. Pada 2015, dua keponakannya ditangkap otoritas AS dengan tuduhan penyelundupan narkoba, kasus yang turut menyeret nama Flores ke dalam sorotan internasional meski dia membantah keterlibatan langsung.
AS kemudian menjatuhkan sanksi terhadap Cilia Flores, termasuk pembekuan aset dan larangan perjalanan. Washington menilai Flores sebagai bagian dari lingkaran inti kekuasaan Maduro yang dianggap bertanggung jawab atas krisis politik, ekonomi, dan kemanusiaan di Venezuela.
Laporan penangkapan Cilia Flores bersama suaminya oleh militer AS memicu reaksi keras dari pendukung pemerintah Venezuela dan sekutu-sekutunya. Pemerintah Rusia, China, dan Iran mengecam langkah tersebut sebagai pelanggaran kedaulatan, sementara oposisi Venezuela menilai penahanan Flores sebagai simbol runtuhnya kekuasaan elite lama.
Cilia Flores selama ini dikenal sebagai sosok kuat di balik kepemimpinan Maduro. Dari pengacara dan politisi parlemen hingga menjadi ibu negara paling berpengaruh dalam sejarah Venezuela modern, Flores kini menjadi figur sentral dalam episode dramatis yang mengguncang politik Amerika Latin dan hubungan global.