Setelah invasi besar-besaran Rusia ke Ukraina pada 2022, Medinsky muncul sebagai tokoh kunci dalam upaya diplomatik antara kedua negara, mewakili kepentingan Kremlin di meja perundingan.
Berdasarkan draf Komunike Istanbul 2022, Ukraina akan menyetujui kenetralan permanen dengan imbalan jaminan keamanan internasional dari lima anggota tetap Dewan Keamanan PBB serta negara-negara lain termasuk Belarusia, Kanada, Jerman, Israel, Polandia, dan Turki.
Sebagai imbalannya, Ukraina untuk sementara menyetujui netralitas non-nuklir dan tidak mengajukan keanggotaan NATO.
Namun negosiasi langsung pertama gagal mencapai kesepakatan setelah berlangsung beberapa putaran.
Pengangkatan kembali Medinsky sebagai kepala negosiator pekan ini pun disambut dengan skeptis oleh para ahli Rusia maupun pejabat Ukraina. Mereka juga mempertanyakan apakah Medinsky bisa membuat keputusan yang mengikat atau tidak.
Presiden Ukraina Volodymyr Zelensky bahkan menyebut delegasi Rusia yang dipimpin oleh Medinsky sebagai tipuan, tidak memiliki niat tulus untuk mengakhiri konflik.