Pada Juli 2017, dia dilantik sebagai wakil presiden di koalisi Pakatan Harapan.
Saat kisruh politik melanda Malaysia pada Februari 2020, nama Muhyiddin muncul sebagai salah satu kandidat Perdana Menteri, bersama dengan Mahathir dan Anwar Ibrahim. Namun Raja lebih memilih Muhyiddin daripada yang lainnya. Dia pun dilantik pada 1 Maret 2020.
Selama 17 bulan menjabat kepala pemerintahan negeri jiran, Muhyiddin berulang kali mendapatkan serangan dari berbagai arah. Tak hanya dari kalangan oposisi, serangan bahkan juga datang dari UMNO—yang notabene anggota koalisi pemerintah.
Muhyiddin dianggap gagal mengatasi pandemi Covid di Malaysia.
Hari ini, Muhyiddin menyerahkan surat pengunduran diri kepada Sultan Abdullah, Senin (16/8/2021). Politikus berdarah Bugis dan Jawa itu mengatakan, dia mengajukan pengunduran diri kepada Raja karena kehilangan kepercayaan dari mayoritas anggota parlemen.
Kendati demikian, raja memutuskan Muhyiddin tetap menjabat perdana menteri sementara sampai ada pemimpin baru. Istana Negara menyatakan, Sultan Abdullah berpandangan penunjukan perdana menteri baru melalui pemilihan umum (pemilu) bukan pilihan terbaik di masa pandemi Covid-19. Apalagi negara sedang mengalami lonjakan kasus infeksi.
Belum diketahui siapa yang akan menggantikan Muhyiddin karena tak ada sosok yang menonjol dalam mendapat dukungan mayoritas dari parlemen. Bahkan dukungan bagi pemimpin oposisi Anwar Ibrahim masih kurang sebagai syarat untuk menjadikannya perdana menteri Malaysia sampai pemilu yang akan datang digelar.
Keputusan untuk menentukan siapa perdana menteri selanjutnya ada di tangan raja.