Saat remaja, Agnez Mo mulai terjun ke dunia akting dengan bermain di sinetron Lupus Millenia dan Mr. Hologram pada tahun 1999. Sinetronnya yang paling legendaris adalah Pernikahan Dini yang ia perankan bersama Sahrul Gunawan pada tahun 2000.
Pada 8 Oktober 2003, Agnez merilis album dewasa pertamanya bertema And the Story Goes yang digarap bersama musikus kenamaan Indonesia seperti Melly Goeslaw. Album ini laris terjual 35.000 keping sebelum dirilis secara resmi. Karena prestasinya di dunia musik, Agnez Mo mendapatkan predikat Diva Muda Indonesia saat itu.
Tak hanya di dalam negeri, Agnez Mo juga kian bersinar di dunia hiburan internasional, pada 2007 dia diundang sebagai bintang tamu pada Asian Idol tahun 2007. Agnez Mo juga terlibat dalam syuting serial drama Asia berjudul The Hospital di Taiwan yang dibintangi oleh Jerry Yan, dan beberapa episode untuk serial Romance in The White House bersama Peter Ho.
Pada awal 2007, Agnes Mo ditunjuk oleh DEA (Drugs Enforcement Administration) dan IDEC Far East Region sebagai duta anti narkoba se-Asia di serahkan sertifikat pengakuan di Kedutaan Besar Amerika Serikat, Jakarta.
Pada Oktober 2008, Agnes dipilih untuk mewakili Indonesia di Asia Song Festival yang diselenggarakan oleh Korea Foundation for International Culture Exchange di Seoul, Korea Selatan. Acara yang diikuti 24 artis dari 12 negara Asia dan diputar di stasiun televisi di 30 negara.