Karier Brendon di dunia hiburan dimulai dari peran kecil sebelum akhirnya dikenal luas sebagai Xander Harris, sahabat setia karakter utama yang diperankan Sarah Michelle Gellar dalam "Buffy the Vampire Slayer". Dia juga tampil dalam serial "Criminal Minds" sebagai Kevin Lynch selama beberapa musim.
Selain itu, Brendon sempat membintangi film "Psycho Beach Party", sebuah film kultus yang terinspirasi dari film pantai era 1960-an. Film tersebut merupakan adaptasi dari naskah teater karya Charles Busch yang kemudian diangkat ke layar lebar.
Di balik kesuksesannya, Brendon juga pernah menghadapi persoalan pribadi, termasuk isu kesehatan mental dan penyalahgunaan zat yang berujung pada beberapa kasus hukum di awal 2020-an. Meski begitu, keluarga menyebut dia tengah menjalani pengobatan dan menunjukkan optimisme terhadap masa depan sebelum meninggal.
"Mereka yang benar-benar mengenalnya tahu bahwa karya seninya adalah cerminan paling jujur dari dirinya," tulis keluarga.
Keluarga Brendon juga meminta privasi untuk menghadapi masa duka. "Kami mohon privasi selama masa berduka ini, sambil mengenang hidupnya yang penuh semangat, imajinasi, dan ketulusan."