Simon Aloysius Mantiri pernah menjadi Direktur Keuangan PT Agro Industri Nasional (Agrinas), perusahaan yang menjalankan proyek Food Estate di Kalimantan Tengah. Adapun Agrinas dibentuk oleh Yayasan Pengembangan Potensi Sumber Daya Pertahanan (YPPSDP).
Melalui pembinaan Kementerian Pertahanan (Kemenhan), perusahaan menjalankan peran ketahanan pangan, ketahanan energi, dan ketahanan air lewat usaha di bidang produksi tanaman pangan, produksi perikanan, bioenergi, konservasi, distribusi pangan dan teknologi produksi pangan.
Sebelum ditunjuk menjadi Direktur Utama Pertamina, Simon menjabat sebagai Komisaris Utama perusahaan yang sama, menggantikan Basuki Tjahaja Purnama yang mengundurkan diri menjelang Pilpres 2024. Pengangkatan ini berdasarkan Keputusan (SK) Menteri BUMN Nomor SK-128/MBU/06/2024 pada 10 Juni 2024.
Pria asal Desa Kamasi, Tomohon, Sulawesi Utara, ini terlibat dalam aktivitas kampanye program Pasangan Calon Presiden dan Wakil Presiden Prabowo Subianto-Gibran Rakabuming Raka di tanah kelahirannya. Bahkan, dia juga menjabat sebagai bendahara Tim Kampanye Nasional (TKN) Prabowo-Gibran.